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LOTTA AL DOPING: NUOVO APPROCCIO DI METODO 1

Ecco un contributo sull'analisi e la ricerca di possibili soluzioni sul problema doping di un esperto in materia, un chimico, il dr. Dario D'Ottavio e la sua équipe che operano presso l'ospedale S.Camillo-Forlanini di Roma e che
ha catalogato una serie di tecniche di analisi e test per individuare le sostanze dopanti e per frenarne l'uso.

Accanto ai metodi tradizionali di ricerca diretta, D'Ottavio - che ha un'enorme esperienza nel campo delle tossicodipendenze e possiede una banca dati di riferimento di grande valore - ha realizzato e propone anche tutta serie di test che servono ad individuare le modificazioni metaboliche ed ormonali provocate dall'assunzione delle sostanze doping. Una prova indiretta dell'assunzione, insomma, che, raffrontata ad un quadro clinico individuale "normale" , potrebbe portare alla sospensione - per motivi di salute - dall'attività sportiva.
Ecco un primo contributo di analisi del problema, che verrà a mano a mano studiato e approfondito. Di questo vi renderemo costantemente conto con continui aggiornamenti.

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IL DOPING NELLO SPORT
Stato dell’arte e prospettive future

Una ricerca del dott. D.D’Ottavio, responsabile del Servizio di Chimica Analitica e Controllo della Qualità presso l’Azienda Ospedaliera S.Camillo-Forlanini (Dipartimento servizi: direttore Dr. Mario Valenti).
Con la collaborazione di L.Barrucco e R.Guaitolini

Classi di farmaci I danni del doping Le sostanze vietate
Gli stimolanti I narcotici Gli anabolizzanti
I diuretici Peptidi, ormoni gliocoproteici, ecc. Farmaci soggetti a restrizione d'uso
I beta bloccanti I corticosteroidi Eritropoietina
Sviluppi futuri ... La nuova tabella comparativa

INTRODUZIONE

Negli ultimi tempi l'opinione pubblica é stata scossa, attraverso le notizie riportate dai mass-media dall'enorme diffusione delle pratiche farmacologiche e/o metodologiche atte a migliorare le prestazioni degli atleti nelle competizioni sportive. Questo è avvenuto anche a causa degli enormi compensi economici derivanti dalla pubblicità che sponsorizza gli atleti.L'entità di tale fenomeno non deve e non può essere sottovalutata in quanto l'attività professionistica rappresenta soltanto la punta di un iceberg che con il passare del tempo ed in mancanza di contromisure potrebbe provocare danni tutt'oggi impensabili.

Cercare di migliorare le proprie prestazioni agonistiche non è un fatto recente. Sin dai tempi dell' antica Grecia, durante lo svolgimento dei Giochi Olimpici, era prassi usuale l' assunzione da parte dei concorrenti di infusi di erbe e funghi allo scopo di migliorare le proprie performance. Più recentemente, nel XIX secolo in Francia era molto diffusa una mistura di vino e foglie di coca nota con il nome di "vin maraini" capace di ridurre le sensazioni di fatica e di fame durante attività intense e protratte nel tempo. Agli inizi del novecento i maratoneti assumevano alcool durante la gara e gli atleti americani iniziavano le pratiche farmacologiche utilizzando uno stimolante di diffusione popolare quale la stricnina.

Con il passare degli anni, e con i progressi della farmacologia, tale attività é diventata sempre più intensa sino al punto di diventare un fenomeno internazionale noto con l'appellativo di il doping. Il termine doping (sostantivo di origine anglosassone) ha le sue radici in un dialetto Sudafricano ed identifica un liquore stimolante che veniva somministrato nelle cerimonie religiose. Oggi, con il termine doping si intende l'assunzione di sostanze ad uso non terapeutico e si indica qualsiasi trattamento inteso ad elevare artificiosamente le prestazioni dell’atleta in gara per favorirlo nella competizione, alterando così i termini della competizione stessa. Il termine doping si diffuse intorno ai primi del ‘900 per indicare la stimolazione illecita degli animali in competizione nei cinodromi e negli ippodromi ed in seguito venne esteso anche all'uomo. Talvolta, questo termine viene sostituito con "aiuto ergogenico" ove il termine ergogenico assume il significato di "tendente ad incrementare il lavoro" e comprende una vasta gamma di prodotti e metodi, leciti e non, che vanno dai semplici carboidrati ai più complessi ormoni glicoproteici comprendendo inoltre le complesse metodologie di allenamento inclusa la pratica di terapie psicologiche. Infatti, oggi il doping non include solo l’uso di farmaci, ma anche alcune tecniche quali la deidratazione, la auto-trasfusione del sangue dello stesso atleta (rara), l’ipnosi, la terapia megavitaminica, la somministrazione endovenosa di liquidi, la somministrazione di ossigeno, il carico, ecc.

In tempi più recenti il sospetto della pratica dell'uso di sostanze stimolanti iniziò nei Giochi Olimpici invernali del 1952 ed si intensificò nel 1954 quando si diffusero sul mercato gli steroidi anabolizzanti. L'evidente utilizzo di quest'ultimi nei Giochi Olimpici del 1964 condusse all'introduzione del "Controllo doping" nei successivi Giochi del 1968. Qualora questi controlli fossero stati inseriti più precocemente probabilmente si sarebbe potuto evitare il sospetto che le morti di alcuni ciclisti fossero legate all'uso di amfetamine.

In contrasto all’espandersi del fenomeno doping, le federazioni sportive mondiali sembrano essere d’accordo sul fatto che i farmaci non dovrebbero essere assunti dagli atleti per migliorare la loro performance. Infatti, ciò avrebbe come conseguenza che il vincitore si identifichi con l’atleta che pratichi il programma farmacologico più efficace e non colui che ottenga le vere migliori prestazioni. Oltre alle valutazioni prettamente morali, esistono anche delle conseguenze fisiche, non certo da sottovalutare, date dall’assunzione a lungo termine di questi farmaci che comportano degli effetti collaterali sull’atleta.

Allo scopo di scoraggiare l'uso e l'abuso di farmaci nella pratica sportiva la Commissione medica del Comitato Olimpico Internazionale (IOC) ha stabilito una lista di sostanze, suddivise in classi, e di metodi proibiti applicando severe sanzioni disciplinari agli atleti che dovessero risultare positivi ai controlli effettuati. Ovviamente l'elenco viene continuamente aggiornato e qui di seguito vengono riportate le classi di sostanze e di metodi proibiti.

I Classi di farmaci doping

II Metodi doping

III Classi di farmaci soggetti ad alcune restrizioni

 

Tab.1 Elenco delle classi di sostanze e dei metodi proibiti dal CIO

I DANNI DEL DOPING

 

C’è chi sostiene che liste di questo tipo siano una guida pratica per fare doping e non promuovono alcuna educazione né in campo sportivo né in quello medico-biologico, tale affermazione appare comunque inesatta un quanto la regolamentazione farmacologica ha già prodotto, sebbene limitatamente, effetti restrittivi sull’abuso di queste sostanze. Come é noto, i danni provocati dal doping possono essere rilevabili a breve ed a lungo termine. Tra i primi, dopo le morti da doping causate dalle "vecchie" tipologie di amfetamine, vanno assumendo rilievo le "nuove" morti indotte da beta-bloccanti.

I danni a lungo termine possono essere correlati:

a) alla mutagenesi farmacologica (ossia mutazione di una cellula germinale portatrice dei caratteri ereditari) le cui conseguenze possono manifestarsi nella prima generazione o dopo molte generazioni successive ;

b) alla cancerogenesi chimica, fenomeno di cui si dispongono numerosi dati sperimentali comprovanti la comparsa di tumori indotti da sostanze chimiche, tra cui alcuni farmaci, anche a distanza di molti anni;

c) alla teratogenesi farmacologica. In campo sportivo essa riguarda un campione indotto, ossia le atlete ai primi stadi di gravidanza in cui farmaci teratogeni inducono malformazioni correlate all"epoca di somministrazione.

Se le analisi anti-doping effettuate sono, da una parte, sempre più specifiche e precise, d’altro canto gli atleti assumono sempre nuove sostanze dopanti per migliorare le proprie condizioni sportive e risultare negativi ai test anti-doping. L’opinione di coloro che propongono l’effettuazione dei test farmacologici, è divisa su tre fronti diversi: ci sono coloro che pensano che se il test effettuato sia effettuato più frequentemente e con strumentazione ad elevata sensibilità, l’uso del farmaco potrebbe addirittura venir eliminato non solo nelle gare, ma addirittura negli allenamenti precedenti la stessa gara. Altri affermano che, vietando l’uso di farmaci conosciuti dal punto di vista chimico e biologico, si spingono gli atleti a cercare altri farmaci sui quali si conosce poco o nulla, sia per quanto riguarda i tipi d’analisi da eseguire e le sostanze intermedie da ricercare, che per quanto riguarda gli effetti collaterali a breve e a lungo termine. Una terza opinione in merito è data da coloro che sostengono che i test debbano essere quantitativi piuttosto che qualitativi e che lo scopo delle federazioni sia quello di prevenire l’uso eccessivo dei farmaci. Una trattazione completa del doping farmacologico incontra molte difficoltà, prima fra tutte la illiceità del fenomeno, che ne impedisce una conoscenza approfondita, sia per quanto riguarda i farmaci impiegati che la loro efficacia farmacologica.La diffusione del doping rappresenta un problema complesso che interessa vari aspetti. Tra i fattori responsabili della diffusione del doping sono da tenere in considerazione: il professionismo sportivo, la scarsa formazione sportiva del pubblico, il protagonismo, l’intento speculativo degli atleti e di coloro che li circondano, la diseducazione famigliare. Inoltre, le reazioni psicologiche dell’atleta non sono probabilmente estranee alla diffusione del doping: il calo sportivo (con conseguente calo del divismo) conseguente ad una condotta di vita inadatta alle prestazioni atletiche, finisce per indurre a tale fenomeno. Purtroppo, data l’incompetenza nell’uso delle sostanze prescelte, il doping, è sovente occasione d’intossicazione e può finanche arrivare a mettere in pericolo la vita dell’atleta stesso.

Per poter comprendere gli effetti derivanti dall'abuso di queste sostanze è necessario conoscerne la natura, la farmacologia e le modalità di smaltimento da parte dell'organismo; queste informazioni consentono di poter ipotizzare la drammatica situazione in cui potremo trovarci tra qualche anno se non verranno prese adeguate contromisure.

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LE SOSTANZE VIETATE

Stimolanti (1A)

Appartengono a questa categoria le sostanze riportate nella tabella sottostante:

 

Tab.2 Elenco delle sostanze stimolanti proibite dal CIO

 

Appartengono a questa categoria i farmaci che provocano una stimolazione del sistema nervoso; una loro classificazione, pur se non univoca ed ufficialmente accettata, li suddivide in stimolanti psicomotori, ammine simpaticomimetiche e stimolanti del sistema nervoso centrale.

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Gli stimolanti psicomotori

Queste sostanze possono a loro volta essere suddivisi in anestetici locali, simpaticomimetici e Xantine.

 

Anestetici locali

Tutti gli anestetici locali, sebbene il più delle volte in modo assai limitato, stimolano il sistema nervoso centrale; tra questi si differenzia la cocaina in quanto, espletando una intensa attività corticale, è stata inserita tra l’elenco delle sostanze proibite dal CIO.

La cocaina appartiene alla categoria degli alcaloidi e, tra questi, è quello più rappresentativo della miscela che si ottiene per estrazione chimica della Erythroxtylon coca, pianta molto diffusa in America Meridionale, Africa ed Indonesia. Questa sostanza è un derivato dell’ecgonina ed in particolare ne rappresenta l’estere metil benzilico. Sono riscontrabili in questa molecola una zona lipofila ed una idrofobica dovute corrispondentemente all’atomo di azoto terziario con caratteristiche basiche ed all’anello aromatico periferico. Essendo tra l’altro dotata di un centro chirale la molecola può esistere in due forme stereoisomere otticamente attive di cui quella levogira, che è quella presente in natura, è dotata di attività farmacologica.

La cocaina può essere assunta per via parenterale, per assorbimento da parte delle membrane mucose e per inalazione della stessa sotto forma di fumo (sigarette alla coca). La via orale appare alquanto inefficace poiché l’ambiente acido del tratto gastrointestinale idrolizza la molecola inattivandola.

La classificazione di questa sostanza tra gli anestetici locali è dovuta al fatto che la stessa se somministrata in piccole dosi ha effetti anestetizzanti viceversa, se assunta in dosi maggiori, produce una stimolazione del sistema nervoso centrale ed un quadro clinico generale caratterizzato da euforia, diminuito senso della fame e della fatica, aumentati tempi di reazione, aumento del tono muscolare, aumento della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa, aumentata frequenza del respiro, xerostomia, midriasi e vasocostrizione. Tali effetti derivano dal blocco del re-uptake dell’adrenalina e della noradrenalina alle sinapsi noradrenergiche nonché dalla stimolazione al rilascio di queste molecole.

L’assunzione per via endovenosa mostra un picco plasmatico dopo 5 minuti mentre se somministrata per altre vie il picco si riscontra dopo circa un’ora. L’emivita di questa sostanza è di circa un’ora, infatti viene rapidamente metabolizzata attraverso l’azione idrolitica di alcune esterasi.

La prima fase metabolica consiste in una prima azione idrolitica che avviene a carico del gruppo metilico con formazione di benzoilecgonina e metanolo ed in una successiva che trasforma la benzoilecgonina in ecgonina ed acido benzoico. Ulteriori reazioni che ultimano il metabolismo di questa molecola avvengono a livello epatico e consistono in una reazione di N-demetilazione che porta alla formazione di norcocaina ed una coniugazione tra l’acido benzoico e l’amminoacido glicina con formazione di acido ippurico. Sebbene non siano state completamente chiariti sia le sedi di azione che i meccanismi metabolici si può con una certa ragionevolezza affermare che, nel processo degradativo, il fegato giuoca un ruolo più importante del rene, dell’encefalo e dei muscoli.

Nelle urine dei soggetti che hanno assunto questa sostanza si riscontrano soltanto piccolissime quantità della stessa immodificata; per lo più si rileva la benzoilecgonina che compare entro 4 ore dall’assunzione e protrae la sua permanenza per almeno due giorni a livelli rivelabili con le usuali indagini analitiche.

Le dosi assunte voluttuariamente variano in un ambito compreso tra 10 e 120 mg/die e la ripetitività delle somministrazioni porta ad assuefazione ed a tolleranza di dosi più elevate. Comunque, l’aumento della tolleranza è dovuto non all’aumento della quantità di sostanza assunta ma alla diminuzione degli intervalli di tempo di somministrazione... E’ importante rilevare che gli effetti farmacologici della sostanza non sono in relazione diretta con le concentrazioni plasmatiche della stessa e quindi con la quantità assorbita; questo fatto fa supporre che l’organismo sia sensibile più alle variazioni di concentrazione che alla effettiva dose somministrata; è stato ipotizzato infatti che la ripetitività delle assunzioni aumenti la sensibilità del sistema nervoso centrale agli effetti della cocaina stessa.

Le dosi letali sono difficili da quantificare in quanto variano dipendono sia dalle modalità di somministrazione che dal grado di assuefazione, i dati relativi alle concentrazioni plasmatiche sono più precisi ed identificano nel valore di 5 mcg/mL la concetrazione massima compatibile con la vita.

L’intossicazione acuta grave provoca convulsioni e gravi aritmie che portano al decesso per arresto cardiaco irreversibile.

Farmaci simpaticomimetici

Il gruppo comprende le amfetamine ( dette anche anfetamine od anfetammine) ed i loro sali nonché altre sostanze psicoattive similari. La prima sintesi di una amfetamina risale al lontano 1887 e da allora sono state apportate numerose altre modifiche alla molecola originaria (1-fenil – 2 – aminopropano), in particolare per sostituzione degli atomi di idrogeno dell’anello benzenico, dando origine così al cospicuo ed eterogeneo gruppo degli amfetaminici. In questo variegato gruppo sono comprese sostanze che vanno dalla fentermina, utilizzata per scopi terapeutici, alla MDA (metilen-diossi-amfetamina) ed alla MDMA ( metilen – diossi – metaamfetamina) quasi esclusivamente destinate all’abuso voluttuario.

L’uso voluttuario dell’amfetamina risale al 1940 essendo la stessa presente in preparati farmacetuici utilizzati come decongestionante nelle iperemie della mucosa nasale. La sua diffusione nei tempi successivi sembra sia in gran parte dovuta al fatto che venne largamente utilizzata in ambito militare nella seconda guerra mondiale.

Queste sostanze si presentano sotto forma di polveri biancastre (a seconda del loro grado di purificazione) allo stato combinato, ovvero, come sali di zolfo o cloro a seconda del tipo di sintesi utilizzata nella loro preparazione. Sono sostanze inodori e dal sapore amaro; la polarità del gruppo amminico le rende solubili in acqua ed alcool.

La presenza nella molecola di un centro chirale la rende otticamente attiva; nelle comuni preparazioni è presente sotto forma racemica.

Gli effetti farmacologici espletati da questa sostanza derivano dal suo potere stimolante sul sitema nervoso centrale e sui recettori alfa e beta adrenergici. In particolare favorisce il rilascio di neurotrasmettitori dai terminali presinaptici quali epinefrina nor-epinefrina e dopamina. Inoltre gli effetti psicotici associati all’assunzione di dosi elevate sono probabilmente dovuti al rilascio di 5 – idrosssi – triptamina da parte dei recettori triptaminergici.

Da un punto di vista sistemico si rileva un aumento della pressione sistolica, un aumento della frequenza cardiaca, vasocostrizione, midriasi, rilasciamento della muscolatura intestinale, aumento del consumo di ossigeno, aumento della temperatura corporea ed eccitazione del centro del respiro; altri effetti prodotti si evidenziano in miglioramento dell’umore, resistenza alla fatica fisica e mentale, aumento della capacità di iniziativa e dell’attività motoria, blocco dello stimolo della fame ( isomero destrogiro) e miglioramento dello stato depressivo.

Comunque, per dosi elevate, all’effetto stimolante fanno seguito una serie di effetti negativi quali ansietà, allucinazioni e disturbi mentali.

La dose attiva è compresa tra i 5 – 10 mg e le intossicazioni mortali sono in effetti molto rare. La dose letale per l’uomo varia notevolmente sia in funzione del grado di assuefazione che delle condizioni fisiche del soggetto; si presume comunque che debba oscillare tra i 20 – 25 mg/Kg di peso corporeo. La variabilità della risposta individuale alle amfetamine si può dedurre dai risultati relativi alle concentrazioni plasmatiche riscontrate nei casi mortali, l’intervallo è compreso tra 0.5 e 41 mcg/mL con una media di 8.6 mcg/mL. In particolare nella pratica dell’attività sportiva l’uso di questo farmaco è assai pericoloso in quanto la ridotta percezione della fatica può indurre all’espletamento di prestazioni nettamente superiori alle proprie risorse fisiche riducendo drasticamente i limiti di tolleranza di cui sopra; è stato tra l’altro dimostrato che la pericolosità del farmaco aumenta all’aumentare del grado di allenamento dell’atleta.

L’amfetamina è bene assorbita sia per via orale che per via parenterale; per via orale, essendo una base relativamente debole l’assorbimento avviene per lo più a livello intestinale e si completa dopo 4 –6 ore dall’ingestione con un picco ematico dopo 1 – 2 ore. A livello plasmatico, data la scarsa affinità di legame con le proteine, le concentrazioni risultano relativamente basse e non sono in diretta correlazione con gli effetti psicotropi.

Il metabolismo avviene prevalentemente a livello epatico attraverso processi deaminativi che portano all’escrezione urinaria di fenilacetone , acido benzoico ed acido ippurico in ragione di circa il 25% della dose assunta. Il 10% viene invece trasformata per idrossilazione in 4 – idrossi – amfetamina e 4 – idrossi – norepinefrina e il 30% escreta immodificata. E’ importante notare che il pH urinario giuoca un ruolo assai importante in quanto le urine alcaline non consentono l’eliminazione del farmaco tal quale; in questi casi la ricerca dello stesso deve essere indirizzata all’evidenziazione dei suoi metaboliti.

Non sembra che l’uso e/o l’abuso di amfetamine porti all’insorgenza di sindromi d’astinenza ma sicuramente comporta una dipendenza psicologica con un aumento della tolleranza. Nei consumatori cronici si riscontrano spesso disturbi vascolari cerebrali, lesioni epatiche e, nei casi più gravi, convulsioni, coma e morte per blocco respiratorio.

Le xantine

Il gruppo delle xantine consiste in un numero di alcaloidi derivati dalla sostanza madre xantina.

 

Dal punto di vista della diffusione e del consumo la xantina più importante è la caffeina.

Il caffè è nel 90% dei casi il mezzo di assunzione della caffeina, che è però presente anche nel cioccolato, in alcune bevande analcoliche e negli analgesici . A seconda delle modalità di preparazione una tazza di caffè contiene da 100 a 120 mg di caffeina, un quarto di bevanda analcolica ne contiene da 30 a 60 mg. e gli analgesici ne contengono una quantità compresa tra 35 e 60 mg; approssimativamente si valuta una assunzione media per persona intorno a 210 mg  al giorno.

La caffeina (1-3-7-trimetil-xantina) è uno dei tre possibili derivati della xantina, mentre gli altri due, teobromina e teofilllina, si trovano nel cacao e nel tè rispettivamente; dei tre la caffeina è quella che agisce in modo più energico sul sistema nervoso centrale, mentre la teobromina espleta l’attività minore. A seguito dell’assunzione la caffeina viene completamente assorbita nel tratto gastrointestinale, mostrando un picco ematico dopo 30-60 minuti, e penetra poi rapidamente nel cervello dando origine ad un miglioramento della prontezza di riflessi. Le concentrazioni maggiori dopo l’assunzione sono state riscontrate nei tessuti a più elevato contenuto in acqua e principalmente nel muscolo scheletrico.. L’emivita varia, negli adulti asintomatici, dalle 2 alle 12 ore, con una media di 4–6 ore.

La caffeina espleta il suo effetto attraverso meccanismi diversi: è un antagonista dei recettori adenosinici, inibisce l’attività di alcuni enzimi come la fosfodiesterasi, altera sia il rilascio del calcio dal reticolo sarcoplasmatico che la permeabilità del sarcolemma, facilita gli impulsi di trasmissione neuromuscolari.

L’inibizione delle fosfodiesterasi provoca un aumento dei livelli di AMP ciclico, importante regolatore delle funzioni cellulari; tra l’altro livelli elevati di questa sostanza provocano un aumento nel rilascio di neurotrasmettitori e dell’attivazione neuronale, la regolazione ormono-indotta della glicogenolisi e della lipolisi, ed una stimolazione dose-specifica del sistema nervoso centrale.

Poiché l’adenosina agisce come depressivo del sistema nervoso centrale, ipnotico ed anticonvulsivante, l’inibizione dei suoi recettori da parte della caffeina produce la stimolazione dello stesso aumentando negli atleti la lucidità mentale e riducendo la sensazione di fatica.

La diminuzione della sensazione di affaticamento è dovuta alla capacità di aumentare il livello di acidi grassi liberi circolanti (NEFA) per accelerata idrolisi dei trigliceridi di riserva; i NEFA sono quindi utilizzati per soddisfare le esigenze energetiche, comportando una riduzione nel consumo delle riserve di glicogeno. L’ingestione di caffeina oltre che produrre un aumento della lipolisi, e quindi della concentrazione plasmatica degli acidi grassi non esterificati, comporta anche un aumento delle catecolammine.

La tolleranza si sviluppa entro pochi giorni e l’effetto sulle performance di un individuo normale è fortemente dipendente dalla quantità e dalle modalità di assunzione. L’abituale consumo di caffeina può attenuare il battito cardiaco e diminuire la pressione sanguigna, mentre abbondanti somministrazioni di caffeina possono produrre una risposta catecolaminergica nell’ambito di pochi giorni.

Tra gli effetti indesiderati sono incluse palpitazioni, tremori, insonnia, nervosismo, irritabilità ed ansia; gli effetti diuretici della caffeina possono provocare negli atleti uno sbilancio idrico o più seri inconvenienti.

La caffeina è stata inclusa dal CIO nell’elenco delle sostanze vietate fino al 1972, per essere in quell’anno rimossa; il suo ruolo venne riconsiderato nel 1984 e quindi di nuovo aggiunta all’elenco fissando però dei valori di soglia: una concentrazione urinaria superiore a 12 mg/L, corrispondente all’assunzione di 500 – 600 mg di caffeina (5-6 tazzine di caffè in un lasso di tempo di 1 – 2 ore) è ritenuta indice di illegalità.

Appartengono a questa categoria le sostanze riportate in Tab.2

Alle sostanze stimolanti appartengono il gruppo delle ammine simpaticomimetiche (amfetamina, efedrina, e loro derivati), la caffeina, ed un’altra serie di sostanze con caratteristiche chimiche diverse e non classificabili quindi nello schema prospettato.

 

Ammine simpaticomimetiche

Appartengono a questa categoria tutte le sostanze che possono essere considerate derivati della beta-fenil-etil ammina. Gli effetti prodotti da questi farmaci, in gran parte, sono quelli caratteristici degli stimolanti psicomotori ovvero vasocostrizione cutanea, delle membrane delle mucose e dei visceri, vasodilatazione dei muscoli scheletrici, rilascio della muscolatura bronchiale ed uterina, aumento della frequenza cardiaca, dilatazione delle pupille, ridotta sensazione della fame, glicogenolisi e rimozione di acidi grassi liberi dal tessuto adiposo. Tale comportamento era comunque facilmente deducibile data la somiglianza strutturale della molecola base a quella delle amfetamine.

Questi composti si legano ai recettori adrenergici delle cellule componenti i tessuti bersaglio. Bisogna tener presente che esistono due tipi di recettori adrenergici : quelli di tipo alfa e quelli di tipo beta. A loro volta ciascuno di questi recettori si suddivide dando origine a cinque tipi di recettore: alfa 1, alfa 2, beta 1, beta 2 e beta3. Le ammine simpaticomimetiche, a seconda della loro struttura molecolare, possono essere non selettive o parzialmente selettive per ciascuno dei quattro recettori sopraelencati.

RECETTORI ADRENERGICI

  • Alfa1 costrizione dei vasi sanguigni relativi alla pelle, alle mucose ed alle membrane
    Dilatazione della pupilla
    Rilassamento della muscolatura liscia intestinale
  • Alfa 2 promuovono l’inibizione del rilascio di norepinefrine
  • Beta 1 aumentano il battito e la contrattilità carediaca
  • Beta 2 Dilatazione dei vasi sanguigni dei muscoli scheletrici
    Rilassamento della muscolatura liscia bronchiale,
    Rilassamento della muscolatura liscia dell’utero
  • Beta 3 aumentano l’attività metabolica
    Aumentano l’effetto termogenico
    Diminuiscono l’appetito

Non tutte le ammine simpaticometiche sono proibite dal CIO in quanto hanno azioni diverse e la loro diversificazione è più riconducibile a cause quantitative che non qualitative. Infatti farmaci che sono soprattutto beta 2 selettivi avranno anche qualche effetto alfa e beta 1 adrenergico che in gran parte dei casi è dose – dipenndente. I recettori beta 2 sono localizzati prevalentemente sulla muscolatura liscia respiratoria, vascolare ed uterina e la loro attivazione provoca un rilascio della stesa. Alcuni farmaci beta 2 selettivi (quali albuterolo e salbutamolo) che hanno scarsi effetti sui recettori alfa e beta , sebbene con alcune restrizioni, sono consentiti in quanto non danno un effetto stimolatorio significativo; altri quali l’isoprenalina, il metaproterenolo e la metossifenammina che invece possono dare significativi effetti alfa e beta 1 sono invece proibiti.

 

Stimolanti del Sistema nervoso Centrale

Questa classe di sostanze, conosciute anche come "risveglianti" – "convulsivanti, comprende Amifenazolo, Bemegride, Doxapram, Etamivan, Fluorotile, Niketamide, Pentilentetrazolo, Picrotossina e Stricnina.

Alcune di queste sostanze stimolano il sistema nervoso ad un certo livello piuttosto che ad un altro. Alcuni stimolano il tronco cerebrale, in particolar modo il respiratorio depresso agendo da convulsivanti ad azione fugace e producendo attacchi clonici.

La stricnina è classificata come stimolante del midollo spinale e, come gli stimolanti midollari, è un convulsivante; determina inoltre eccitazione in tutte le parti del sistema nervoso centrale riducendo l’inibizione della via nervosa spinale.

 

Beta-2-antagonisti (lA)

I beta-2-antagonisti sono classificati tra le sostanze stimolanti. Alcuni di questi agenti possiedono inoltre proprietà anabolizzanti, assunti per via orale o per iniezione.

Appartengono a questa categoria le sostanze riportate nella tabella qui sotto

I BETA-2-ANTAGONISTI

Bambuterolo Reproterolo
Clenbuterolo Salbutamolo
Fenoterolo Terbutalina
Formoterolo Sostanze affini

Negli atleti la scelta di farmaci per il trattamento dell’asma e delle altre affezioni respiratorie è un grosso problema perché la maggior parte delle sostanze utilizzate ha anche potere stimolante.

L’azione di questi farmaci è simile per cui si esplicitano gli effetti e le caratteristiche del clenbuterolo in quanto farmaco facilmente reperibile ed utilizzato in campo veterinario.

Il clenbuterolo è un beta-2-antagonista adrenergico che possiede proprietà ergogeniche che derivano dagli effetti stimolanti che è in grado di espletare sul sistema nervoso centrale. E’ un farmaco del tipo simpaticomimetico che produce una azione stimolante periferica sulla muscolatura liscia, una eccitazione della funzione cardiaca ed azioni di tipo metabolico ed endocrino. Lo scopo principale dell’uso di questi prodotti risiede nella capacità di produrre un rilassamento della muscolatura liscia. I beta-2-antagonosti sono infatti utilizzati prevalentemente come broncodilatatori, per la prevenzione ed il trattamento dei sintomi derivanti da esercizi che provocano l’asma e per il rilassamento dell’utero in caso di parto prematuro.

Gli effetti anabolici del clenbuterolo sono utilizzati nella prevenzione dell’atrofia muscolare, per l’aumento della massa magra del corpo e per la diminuzione dei grassi; per questo motivo il Clenbuterolo è stato denominato "agente ripartizionante", ovvero, un agente in grado di manipolare la crescita e la composizione del corpo aumentandone la composizione proteica e diminuendone la composizione in grassi. I beta –2- antagonisti sono stati studiati estensivamente negli animali allo scopo di aumentarne la massa magra diminuendone la grassa per migliorarne le caratteristiche alimentari.

Il Clenbuterolo è un beta 2 antagonista in grado di influenzare la crescita con effetti centrali e periferici. Questi effetti includono un aumento della contrattilità e del battito cardiaco, un aumento della glicogenolisi epatica e muscolare, la liberazione di acidi grassi liberi ed un aumento del rilascio dell’ormone pituitario. Gli effetti centrali provocati da questa tipologia di farmaci includono la stimolazione respiratoria, l’aumento dei riflessi e la diminuzione dell’appetito.

I potenti effetti ergogenici del clenbuterolo derivano dalle caratteristiche simpaticomimetiche di questo farmaco. Sono da rilevare l’aumento della lipolisi e la diminuzione della lipogenesi che possono assumere aspetti drammatici nei trattamenti cronici con beta 2 antagonisti. Questi processi biochimici aumentano la disponibilità di grassi destinati alla produzione di energia, è presumibile quindi, almeno dal punto di vista prettamente teorico, un aumento della resistenza. Altresì si verifica inoltre un aumento della glicogenolisi epatica (che produce una maggior quantità di carboidrati disponibili), un aumento della disponibilità di sangue nei muscoli scheletrici ed un aumento della capacità di distribuzione del sistema periferico.

L’anabolismo proteico è stato forse la scoperta più importante associata alla somministrazione di clenbuterolo. L’aumento delle proteine dovrebbe essere associato a processi che comportino l’aumento della loro sintesi o la diminuzione del loro catabolismo, oppure da una combinazione di ambedue i processi. Il meccanismo cellulare proposto per il controllo del metabolismo proteico implica un aumento del trasporto di calcio, un aumento dell’AMP ciclico ed una attivazione della protein-chinasi. Ambedue i meccanismi, diretto (rilascio di insulina, aumento del flusso di sangue periferico, rilascio dell’ormone pituitario) ed indiretto ( modulazione del turnover delle proteine, attività contrattile) possono partecipare al processo di ipertrofia.

Numerosi studi sull’efficienza ergogenica sono stati condotti su animali, inoltre studi sugli esseri umani sono stati iniziati in concomitanza del suo uso per la terapia dell’obesità. Effetti anabolizzanti nei ratti sono stati riscontrati con un aumento del 10 – 20% della massa muscolare dopo 1 – 2 settimane di somministrazione.

La somministrazione di beta 2 antagonisti sembra promuovere l’ipertrofia muscolare fibro-specifica con un aumento che può variare, negli animali, dal 10 al 50%. L’RNA muscolare aumenta in modo consistente con l’aumentare delle proteine nei muscoli e, ultime ricerche, lasciano supporre che il clenbuterolo espleti prevalentemente i suoi effetti anabolizzanti proteici attraverso una diminuzione del rapporto di degradazione proteica, con un lieve aumento della sintesi

Altri beta 2 antagonisti (albuterolo, salbutamolo, cimaterolo), sono stati studiati per determinare il loro potenziale effetto ergogenico. Alcuni ricercatori hanno studiato gli effetti acuti di una dose inalatoria di salbutamolo pari a 200 microgrammi su alcune variabili psicologiche e sulle performance di atleti ad alto livello non affetti da asma. Gli autori non trovarono differenze con un altro gruppo a cui veniva somministrato placebo. Tale dato appare comunque in contrasto con altre ricerche condotte per studiare gli effetti cronici di una somministrazione per via orale per tre settimane di una dose di 16 mg al giorno di una sostanza rilasciante salbutamolo. I risultati ottenuti infatti riportano che il gruppo trattato mostrò un aumento, rispetto al gruppo di controllo, dei quadricipiti femorali, della forza dei muscoli tendinei e del ginocchio.

Tale discrepanza può essere spiegata dal fatto che gli effetti della dose singola e del trattamento cronico, talvolta, possono essere diversi e che per questo tipo di valutazioni i protocolli di ricerca la lunghezza del trattamento, il dosaggio, le modalità di somministrazione debbono essere riproducibili ed omogenei onde poter correttamente comparare i risultati rilevati.

Gli effetti collaterali del clenbuterolo sono simili a quelli di tutti i beta 2 antagonisti. Tremore, tachicardia, ansietà, palpitazioni, mal di testa, anoressia ed insonnia sono i sintomi più comuni. Altri notevoli effetti collaterali comprendono ipertrofia del muscolo cardiaco, aritmia, infarto del miocardio.

Possono essere determinati nelle urine livelli di 0.5 ng/ml dopo 2 – 4 giorni dalla somministrazione. La Commissione Medica del CIO ha proibito l’uso dei beta-2-antagonisti sia per le loro caratteristiche stimolanti che anabolizzanti qualora assunti per via orale od intramuscolare. I farmaci riportati in tabella possono essere assunti soltanto per via inalatoria dandone immediata comunicazione scritta agli organi competenti.

I BETA-2-ANTAGONISTI CONSENTITI PER VIA INALATORIA

Salbutamolo Terbutaline
Salmeterolo Salbutamolo/Ipatropium